Axe1 : Ciblage de la cellule sarcomateuse osseuse

Responsable : Franck Verrecchia et Bénédicte Brounais Le Royer

 

L'objectif de cet axe de recherche, qui cible la cellule tumorale, est de mieux comprendre la biologie des tumeurs osseuses afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nos travaux sont focalisés sur la cascade de signalisation du TGF-ß et de certaines voies partenaires impliquées dans le développement tumoral comme les voies Hippo et WNT en s'intéressant à l'initiation des tumeurs osseuses primitives, leur progression et le développement métastatique.

Cascade du TGF-ß

Nos travaux précédents ont permis de mettre en évidence qu'un blocage de la voie de signalisation du TGF-ß représente une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le traitement des patients atteints d'un ostéosarcome métastatique (Lamora et al., Clin Can Res 2014 ; Lamora et al., Oncotarget 2015; Lamora et al., J Clin Med 2016). Ainsi, le premier objectif du projet est de poursuivre cette approche sur la compréhension du rôle du TGF-ß dans le développement des ostéosarcomes. La cascade du TGF-ß étant finement régulée par des processus d'ubiquitination et de dé-ubiquitination nous allons nous concentrer sur le rôle de la protéine USP15 (deubiquitinating enzyme ubiquitin-specific peptidase 15), impliquée dans la régulation de la dégradation du récepteur TßRI, dans le développement des ostéosarcomes.

 

Cascades partenaires : Voies WNT et Hippo

Durant la dernière décennie, plusieurs études ont montré l'existence d'un réseau d'interactions entre la voie du TGF-ß et d'autres voies de signalisation impliquées en cancérologie comme les voies WNT et YAP/TAZ. Dans ce contexte, le second objectif de cet axe de recherche est de caractériser les interactions, en particulier au niveau transcriptionnel, entre les voies TGF-ß/Smad et WNT/ß-caténine ou YAP/TAZ, et de définir leurs rôles dans la dissémination métastatique des ostéosarcomes. Plutôt qu'étudier individuellement chaque voie de signalisation, l'étude de ce réseau de cascades de signalisation devrait permettre de générer d'importantes données dans le domaine de la biologie des ostéosarcomes grâce à la complémentarité des chercheurs et cliniciens associés au projet.

Axe 2 : ciblage du microenvironnement des tumeurs osseuses primitives

L'objectif principal de cet axe de recherche est d'analyser l'impact du microenvironnement sur la progression tumorale, la dissémination métastatique et la réponse thérapeutique des tumeurs osseuses primitives. Les travaux développés se focalisent sur les composantes osseuse, immunitaire et matricielle du microenvironnement tumoral.

 Microenvironnement osseux

 L'impact du microenvironnement osseux est analysé :

  •  Par des approches complémentaires de modèles précliniques originaux (par exemple d'ostéosarcome de la mandibule, ci-dessous, versus ostéosarcome des os longs) et d'études cliniques rétrospectives. La finalité est de montrer que la qualité/spécificité du microenvironnement osseux influence la réponse thérapeutique des ostéosarcomes.

Première description d'un modèle préclinique d'ostéosarcome de la mâchoire induit par transplantation d'un fragment de biopsie de patient (service de stomatologie, CHU de Nantes).

  • Par l'application de nos modèles précliniques à des microenvironnements plus ou moins ostéolytiques (ostéopétrotique, standard et ostéoporotique) et l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques de la résorption osseuse (bisphosphonates et anticorps bloquant RANKL IKK22.5). La finalité est d'établir l'importance de l'ostéolyse, en plus de la destruction osseuse péri-tumorale, dans la croissance tumorale ainsi que dans la dissémination métastatique. Dans le cas d'un microenvironnement ostéopétrotique (Figure ci-dessous), une résorption péri-tumorale réduite et un nombre de métastases diminué sont observés. Dans le cas d'un environnement ostéoporotique, la destruction osseuse apparait beaucoup plus rapide et la survenue de métastases plus précoce.

Application de nos modèles précliniques dans des microenvironnements plus ou moins ostéolytiques. T : tumeur.

Ces travaux précliniques se poursuivent actuellement avec pour objectif d'identifier les mécanismes sous-jacents aux effets observés.

  Microenvironnement immunitaire

 Les tumeurs osseuses primitives ont entre autres spécificités de se développer dans un environnement immunitaire particulier : la moelle osseuse, siège de l'hématopoïèse. La question de l'impact de ce microenvironnement immunitaire particulier est donc légitime. Afin de caractériser ce microenvironnement, des analyses histologiques d'identification des cellules immunitaires impliquées sont développées sur des biopsies de patients et dans nos divers modèles précliniques.

Ainsi, chez les patients atteints d'ostéosarcome, la caractérisation histologique du microenvironnement immunitaire montre que la proportion relative en macrophages CD163+ (gauche), lymphocytes CD8+ (milieu) et ostéoclastes CD68+ (droite) pourrait représenter un facteur de stratification thérapeutique.

Comparaison de la présence de différentes sous-populations de monocytes-macrophages, d'ostéoclastes et de lymphocytes dans des biopsies de tumeurs de patients atteints d'ostéosarcome et inclus dans le protocole clinique OS2006.
 

Microenvironnement matriciel

Les tumeurs osseuses primitives ont pour autre particularité de se développer au sein de matrices particulières, les matrices osseuse et/ou cartilagineuse. Ces matrices et leur divers composants moléculaires ne sont pas inertes et peuvent influer sur la progression tumorale, la dissémination métastatique et la réponse thérapeutique. Nos travaux tendent à mieux caractériser les interactions tumeurs-matrices à des fins diagnostiques et thérapeutiques. Ainsi, concernant le sarcome osseux le plus fréquent chez les adultes, le chondrosarcome, son microenvironnement très cartilagineux pourrait être utilisé comme cible afin de vectoriser des agents thérapeutiques, ou comme outil diagnostique pour une imagerie précoce et spécifique de ces tumeurs.

 

Imagerie spécifique du chondrosarcome dans un modèle préclinique tumoral.

 

Axe 3 : Recherche translationnelle vers la clinique.


Responsables : Françoise Rédini et François Gouin

L'ensemble des résultats obtenus dans l'équipe a pour but d'être transféré en clinique, grâce à une étroite collaboration avec les cliniciens des services d'orthopédie, d'oncologie adulte et pédiatrique du CHU et de l'hôpital mère-enfant de Nantes. Nous bénéficions en retour de leur expertise dans le développement de modèles précliniques pertinents, dans la disponibilité de ressources biologiques, et dans la mise en place d'études ancillaires adossées aux essais cliniques nationaux et européens dans l'ostéosarcome et le sarcome d'Ewing (OS2006, SARCOME 13 et EuroEWING2012).